Científicos muestran cómo el herpes daña el cerebro y altera el comportamiento al activar una vía inflamatoria específica

Una vía poco conocida para un daño cerebral duradero. Un estudio publicado en abril de 2025 en la revista mBio ha revelado que el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1), conocido por causar lesiones bucales, puede también provocar daño neurológico persistente cuando accede al cerebro a través de la cavidad nasal. En modelos animales, los investigadores encontraron que esta vía de infección activa una fuerte respuesta inflamatoria mediada por una enzima del propio cuerpo llamada heparanasa (HPSE).

La HPSE actuó como un amplificador de la inflamación cerebral, desencadenando una cascada de procesos que afectaron la memoria, la ansiedad y la coordinación motora. En ratones que no producían esta enzima, el daño fue mucho menor, lo que sugiere que bloquear su acción podría proteger al cerebro de los efectos a largo plazo del virus.

Dado que aproximadamente dos tercios de la población mundial porta HSV-1, los hallazgos podrían tener implicaciones importantes para la salud neurológica global.

«Si una persona infectada está excretando el virus a través de lágrimas, podría llegar a la cavidad nasal, donde podría ir más directamente al cerebro«, dijo Deepak Shukla, autor del estudio y profesor de oftalmología, microbiología e inmunología de la Universidad de Illinois.

«Creo que está subdiagnosticado y poco estudiado, pero las consecuencias neurológicas, creemos, son mucho más graves de lo que normalmente vería con ampollas febriles o infección ocular».

La heparanasa: pieza clave en la inflamación viral del cerebro

La heparanasa es una enzima que degrada componentes de la matriz extracelular y está involucrada en procesos como el remodelado tisular y la metástasis.

En este estudio, los investigadores demostraron que también potencia la inflamación en el cerebro cuando hay infección por HSV-1, especialmente si el virus entra por la nariz.

Los ratones con niveles normales de HPSE (Hpse+/+) infectados por vía intranasal presentaron mayor carga viral en el bulbo olfatorio, tronco encefálico y ganglio trigémino. Estos animales también mostraron más microglías activadas, mayor expresión de NF-κB y mayor daño estructural en el tejido cerebral.

En cambio, los ratones sin HPSE (Hpse−/−) mostraron niveles reducidos de inflamación, menor replicación viral y menos alteraciones morfológicas, lo que confirma el papel central de esta enzima en la patogénesis neurológica del herpes.

«El virus se reactiva a lo largo de la vida; es una infección de por vida», dijo Chandrashekhar Patil, autor del estudio y profesor asistente de investigación en la Facultad de Medicina de la Universidad de Illinois. «Por lo tanto, creo que esta conciencia será realmente importante entre la gran población que es portadora de este virus».

Una inflamación que no se detiene

«Definitivamente hay daño nervioso si tomas la vía intranasal, y los efectos son a largo plazo, lo cual es alarmante», dijo Shukla.

Uno de los mecanismos descritos en el estudio es el aumento de citocinas proinflamatorias como IL-17A y CCL5, junto a la expresión de NOS2, un marcador de daño por óxidos nitrogenados.

Estos mediadores estuvieron significativamente elevados en los Hpse+/+ tras la infección, contribuyendo a un ambiente neurotóxico.

También se observó que la HPSE potencia la activación de receptores tipo Toll (TLRs), especialmente TLR9, que reconoce ADN viral. Esto activa la vía del inflamasoma, con expresión aumentada de NLRP3, caspasa-1 y caspasa-3, promoviendo un proceso inflamatorio sostenido en el sistema nervioso central.

Este tipo de inflamación es similar a la observada en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, lo que refuerza la teoría de que infecciones virales latentes podrían contribuir a procesos cognitivos patológicos a largo plazo.

Muerte celular inflamatoria: la piroptosis entra en escena

El estudio también identificó un mecanismo celular clave: la piroptosis, una forma de muerte celular inflamatoria mediada por la proteína gasdermina D (GSDMD).

En células infectadas y con HPSE activa, se detectó la forma fragmentada de GSDMD, lo que indica activación de este tipo de muerte celular.

La piroptosis genera poros en la membrana celular y libera citoquinas proinflamatorias, ampliando el daño al tejido cerebral. Este proceso estuvo ausente en ratones sin HPSE, lo que sugiere que su inhibición podría frenar la propagación del daño.

A nivel molecular, los investigadores también detectaron mayores niveles de gB (una glicoproteína del virus) y de la propia HPSE en tejidos infectados, lo que indica una retroalimentación positiva del proceso inflamatorio.

Conductas alteradas tras la infección: memoria, ansiedad y movimiento

Seis meses después de la infección, los investigadores evaluaron el comportamiento de los ratones. En las pruebas de memoria (reconocimiento de objeto nuevo), los Hpse+/+ infectados mostraron déficits cognitivos significativos, mientras que los Hpse−/− conservaron una función intacta.

En pruebas de ansiedad (desmenuzado de nido y enterrado de canicas), los ratones con HPSE activa presentaron conductas más compulsivas y estresadas, en comparación con sus pares deficientes en la enzima.

También se evaluó la coordinación motora con la prueba del borde (ledge test), donde los Hpse+/+ mostraron dificultades de equilibrio y movimientos torpes, indicativos de daño en regiones cerebelosas y motoras. Estas alteraciones no se observaron en los ratones sin HPSE.

Una puerta terapéutica para cerrar la inflamación viral

El hallazgo de que la HPSE amplifica múltiples vías inflamatorias posiciona a esta enzima como un posible objetivo terapéutico. Inhibir la HPSE podría proteger el cerebro de la inflamación crónica inducida por virus como HSV-1, y posiblemente de otros virus neurotrópicos.

«Estas ideas abren la puerta a posibles enfoques terapéuticos para mitigar los efectos de la neuroinflamación y prevenir lesiones cerebrales a largo plazo causadas por infecciones virales», dijo Hemant Borase, investigador postdoctoral de la Universidad de Illinois y autor del estudio.

Dado que no existe cura para el herpes y que este puede reactivarse de forma periódica, bloquear los mediadores que agravan el daño podría ser clave para evitar complicaciones a largo plazo.

Los autores sugieren que el desarrollo de inhibidores específicos podría prevenir el deterioro neurológico asociado a infecciones latentes.

Con millones de personas portadoras del virus, entender estos mecanismos es esencial para anticipar, prevenir o tratar los efectos cognitivos y motores derivados de infecciones virales persistentes.