Los linfocitos T-CAR (linfocitos T provistos de receptores quiméricos de antígenos) están siendo una revolución contra el cáncer. Gracias a las inmunoterapias, en las que se emplean estas células inmunitarias modificadas genéticamente, se ha conseguido la curación de pacientes con varios tipos de cáncer de células de la sangre que eran incurables con los tratamientos convencionales.
Sin embargo, múltiples tumores sólidos siguen siendo un desafío para estas terapias debido a que están rodeados por múltiples defensas que suprimen o atenúan la respuesta inmunitaria. Los linfocitos T son, en muchos casos, incapaces de infiltrarse, activarse y proliferar en este tipo de tumores para destruir las células cancerosas. Por otro lado, estas neoplasias pueden esquivar el reconocimiento de los linfocitos T y bloquear el efecto de moléculas inflamatorias y anticancerígenas como algunas citocinas.
Desde los años 80 se sabe que altas dosis de una proteína llamada interleucina-2 (IL-2), producida de forma natural en el cuerpo humano, ayuda a los linfocitos T a derribar las barreras de los tumores sólidos. La IL-2 potencia la respuesta inflamatoria, la proliferación de linfocitos y la destrucción de tumores. Por esta razón, esta molécula se emplea en casos complicados de cáncer como el melanoma con metástasis o el cáncer de riñón en una fase avanzada. Desafortunadamente, el uso de la IL-2 está restringido porque cuenta con una gran limitación: la administración sistémica de esta proteína puede provocar graves efectos adversos: daños en diversos órganos, fiebre elevada y fugas de plasma en los vasos sanguíneos (por un aumento de su permeabilidad).
Los científicos llevan décadas investigando cómo hacer más seguro el uso de IL-2 y así extender su utilización a más tipos de cáncer. Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad de California San Francisco ha anunciado un importante avance en este sentido en la revista Science. Mediante ingeniería genética, han creado linfocitos T que producen dosis elevadas de IL-2 solo cuando entran en contacto con las células tumorales. A su vez, la IL-2 estimula el efecto antitumoral y la proliferación de los linfocitos T, que pueden atravesar las barreras de diferentes tumores sólidos como el cáncer de páncreas y el melanoma en ratones.
La producción de IL-2 a partir de los linfocitos T aumentaba la población de este grupo de células sin provocar cambios significativos en otras células inmunitarias. Por otro lado, solo los linfocitos T que se habían modificado genéticamente contaban con una mayor capacidad de proliferación, de activación y de destrucción de las células tumorales.
De esta forma, la proteína IL-2 solo se libera de forma localizada en torno al tumor y no se producen efectos adversos graves. Con el refuerzo de la actividad antitumoral de los linfocitos T, a través de IL-2, estos pueden infiltrarse en los tumores para destruirlos, lo que provoca una mayor reducción del tamaño de estos y un incremento de la supervivencia de los animales. Además, en algunos casos se logra la curación, al eliminar de forma completa el tumor.
Los científicos consiguieron que los linfocitos T produjeran dosis elevadas de IL-2 al modificarlos genéticamente para que incorporasen un receptor sintético específico para tumores (llamado synNotch) en la membrana celular. SynNotch se activa solo cuando los linfocitos T entran en contacto con las células tumorales, lo que desencadena la síntesis y liberación de IL-2 que, a su vez, estimula la proliferación de más linfocitos T que liberan aún más IL-2. Se trata de un fenómeno de retroalimentación para potenciar la eficacia terapéutica de estas células inmunitarias. Por otro lado, estos linfocitos ya incorporaban otro receptor sintético para incrementar su efecto antitumoral.
La nueva estrategia terapéutica presentada en el estudio podría ser efectiva en otros tipos de tumores sólidos, además del melanoma y el cáncer pancreático, como el cáncer de ovario o de pulmón. Además, este enfoque podría ser el punto de partida para crear linfocitos T que liberasen otras moléculas con un gran efecto antitumoral, que no se han usado hasta ahora o son de uso restringido por ser tóxicas a las dosis convencionales. El equipo investigador espera evaluar en ensayos clínicos el uso de linfocitos T que liberan IL-2 para el tratamiento de pacientes con cáncer pancreático en 2024.
Esther Samper
Referencia: «Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors»; Greg Allen et al. en Science, vol. 378, nº. (6625):eaba1624, 16 de diciembre de 2022.
Fuente de TenemosNoticias.com: www.investigacionyciencia.es
Publicado el: 2022-12-25 19:00:00
En la sección: Investigación y Ciencia: Actualidad científica