El avance científico que abre una nueva puerta contra el cáncer de ovario: identifican un mecanismo celular responsable de la resistencia a la quimioterapia

Científicos del Instituto Wistar (Estados Unidos) han identificado un nuevo mecanismo detrás de la resistencia a la quimioterapia que hace que el cáncer de ovario sea tan letal. En un nuevo estudio, financiado por importantes fundaciones de investigación oncológica y publicado en ‘The Journal for ImmunoTherapy of Cancer’, los investigadores demostraron que la quimioterapia desencadena una cascada inflamatoria que recluta células inmunitarias al microambiente tumoral, las cuales, en última instancia, protegen al cáncer de la quimioterapia posterior. Cabe destacar que este hallazgo podría mejorar el pronóstico de las pacientes, ya que la vía molecular descubierta por los investigadores tiene el potencial de ser bloqueada mediante fármacos que ya se utilizan clínicamente para otras enfermedades.

«Tradicionalmente, la resistencia a la quimioterapia se ha considerado un problema de las células cancerosas», comenta Nan Zhang, doctora en Filosofía, profesora adjunta del Programa de Oncogénesis Molecular y Celular del Centro Oncológico Ellen y Ronald Caplan del Instituto Wistar y autora principal del estudio. «Nuestros hallazgos sugieren que también se trata de un problema inmunológico. El tratamiento destinado a eliminar el tumor puede desencadenar respuestas inflamatorias que contribuyen a su supervivencia. La buena noticia es que ya existen fármacos aprobados que podrían actuar sobre esta vía y restablecer la sensibilidad a la quimioterapia«.

El carcinoma seroso de alto grado es el subtipo más común y letal de cáncer de ovario. Muchas pacientes responden inicialmente al tratamiento de primera línea, la quimioterapia, pero la mayoría desarrolla una enfermedad recurrente que resiste la quimioterapia posterior. Si bien las alteraciones genómicas, epigenómicas y transcripcionales intrínsecas del tumor contribuyen a la quimiorresistencia, investigaciones previas han encontrado una divergencia genómica limitada entre los tumores primarios y recurrentes, lo que sugiere que la quimiorresistencia también se adquiere mediante mecanismos microambientales. Como resultado, investigadores como Zhang han obtenido cada vez más financiación para ir más allá de las propias células cancerosas y centrarse en el microambiente tumoral circundante en busca de respuestas.

Para este estudio, posible en parte gracias a la financiación de la Concern Foundation , la V Foundation for Cancer Research y la Ovarian Cancer Research Alliance, los investigadores colaboraron con patólogos ginecológicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kioto (Japón) para investigar la quimiorresistencia recurrente observada en pacientes con cáncer de ovario. Utilizando conjuntos de datos disponibles públicamente, los investigadores compararon muestras de tumores de pacientes antes y después de la quimioterapia. Descubrieron que la interleucina-1 beta (IL-1beta), una proteína que el cuerpo libera para indicar al sistema inmunitario que «envíe ayuda» y promueva la inflamación, se encontraba significativamente elevada después de la quimioterapia, especialmente en pacientes cuyos tumores no respondieron bien al tratamiento.

En profundidad

Para comprobar la importancia de la IL-1beta, los investigadores utilizaron modelos murinos modificados genéticamente que carecían de la capacidad de producir o responder a la IL-1beta. Al ser tratados con quimioterapia, los tumores de estos modelos se redujeron, mientras que los modelos con sistemas inmunitarios normales permanecieron resistentes al tratamiento.

Siguiendo la vía de señalización, el equipo postuló que cuando la IL-1beta se une a las células estructurales dentro de los tumores, desencadena la liberación de una señal química que atrae a un tipo de glóbulo blanco llamado neutrófilo. Una vez reclutados, los neutrófilos protegen los tumores agotando a las células T que combaten el cáncer y mediante un proceso llamado NETosis, en el que los neutrófilos se rompen y liberan estructuras reticulares llamadas trampas extracelulares de neutrófilos (NET).

En el laboratorio, el equipo descubrió que las NET reducían la eficacia de los fármacos de quimioterapia en las células cancerosas y que el bloqueo de la formación de NET restauraba la eficacia de los fármacos. En muestras de tumores de pacientes con cáncer de ovario, los investigadores observaron que tanto la infiltración de neutrófilos como la formación de NET aumentaban después de la quimioterapia, lo que reflejaba lo observado en modelos preclínicos.

Partiendo de estos hallazgos preclínicos, Zhang y sus colaboradores están explorando si la interrupción de esta vía podría traducirse finalmente en una estrategia clínica para contrarrestar la resistencia a la quimioterapia.

«Las terapias con IL-1beta ya están disponibles, y algunas incluso están aprobadas clínicamente para otras afecciones. Por lo tanto, existe la posibilidad de aprovecharlas en este nuevo contexto«, plantean los autores.

Más detalles

Los investigadores también vislumbran una posible vía para enfoques combinados que incluyan inhibidores de puntos de control inmunitarios, los cuales reactivan las células T. Si la supresión de las células T por parte de los neutrófilos resulta ser un factor importante en la quimiorresistencia, la combinación de inhibidores de puntos de control con terapia dirigida a la IL-1beta podría ofrecer otra alternativa para restaurar la eficacia de la quimioterapia.

Quedan varias preguntas sin respuesta. El equipo aún desconoce qué desencadena específicamente el aumento en la producción de IL-1beta en respuesta a la quimioterapia, ni cómo las NET afectan la sensibilidad a los fármacos a nivel molecular. Soliman, quien continúa este trabajo como parte de su investigación doctoral, investiga ahora ambas vías, además de determinar si las células T en este contexto se agotan realmente y si los inhibidores de puntos de control podrían revertir este proceso.

«Es importante reconocer que se trata de un microambiente tumoral complejo, y es probable que esta vía no sea la única razón por la que los pacientes experimentan quimiorresistencia«, resumen los investigadores. «Pero si se puede reducir significativamente la resistencia, eso es importante. En definitiva, se trata de cómo los pacientes que ya han recibido tratamiento una vez podrían superarlo de nuevo si su cáncer reaparece, pero con resultados aún mejores».