Un ensayo con CAR-T logra en niños con el tumor cerebral más letal algo que ningún tratamiento había logrado antes: una remisión sostenida

Un equipo de Stanford Medicine, liderado por la neuróloga Michelle Monje, ha tratado con células T modificadas genéticamente a once niños y adultos jóvenes con glioma difuso de línea media, el tumor cerebral pediátrico con el pronóstico más sombrío que existe. El estudio, publicado en Nature, es un ensayo de fase I, lo que significa que su objetivo primario no era curar, sino comprobar si la terapia era segura y qué dosis tolera el organismo. Aun así, en uno de los pacientes ha ocurrido algo que ningún tratamiento anterior había conseguido: una remisión completa que se mantiene más de treinta meses después de la infusión.

Hasta ahora, un diagnóstico de glioma pontino intrínseco difuso, el DIPG, equivalía casi siempre a una sentencia. Algo más grave, si cabe, en la medida de los casos infantiles. La supervivencia mediana ronda los once meses desde el diagnóstico y menos del uno por ciento de los niños sigue vivo cinco años después. Ninguna quimioterapia ha funcionado nunca contra él, y su localización en el tronco encefálico hace que operar sea, en la mayoría de los casos, inviable.

Esto no es un resultado milagroso, aunque lo parezca, y este ensayo no parte de cero. En 2022, el mismo equipo ya había publicado los primeros datos con cuatro pacientes tratados solo por vía intravenosa, con señales de actividad clínica que llevaron a abrir la vía intracerebroventricular que ahora protagoniza el estudio. Es la continuación de un programa de varios años, no un hallazgo aislado.

El interruptor genético que expone al tumor

Casi todos los DIPG comparten una mutación en una histona, la proteína que empaqueta el ADN dentro del núcleo, llamada H3K27M. Esa alteración reprograma qué genes se activan en la célula tumoral y, como efecto colateral, hace que el tumor exprese de forma uniforme el gangliósido GD2, una molécula de superficie que normalmente solo aparece en el sistema nervioso en desarrollo. Es exactamente la diana que el equipo de Monje y de Crystal Mackall, la investigadora que ayudó a crear las primeras células CAR-T contra la leucemia, decidió atacar.

La misma mutación que vuelve más agresivo al tumor es también la grieta por la que entran las células modificadas: expone en su superficie algo que el sistema inmune puede reconocer y que casi ningún otro tumor cerebral muestra con esa uniformidad.

### ¿Qué es exactamente una célula CAR-T?

Una célula CAR-T no es un fármaco que se fabrica igual para todos los pacientes: es una terapia personalizada que parte de los propios linfocitos T del paciente, extraídos de su sangre, modificados genéticamente en el laboratorio para que fabriquen un receptor artificial capaz de reconocer una molécula concreta en la superficie del tumor, en este caso el GD2, y multiplicados por millones antes de devolverlos al cuerpo. El nombre viene de ese receptor, CAR, siglas en inglés de «receptor de antígeno quimérico».

No todos los pacientes responden igual. De los once tratados en este ensayo, siete no llegaron a mostrar una reducción tumoral relevante, y algunos siguieron progresando pese a recibir la terapia. Para ellos, el protocolo no sustituye a otras opciones: el equipo mantiene disponibles la radioterapia y los cuidados paliativos estándar, y son precisamente esos casos sin respuesta los que han llevado a abrir los nuevos brazos del ensayo, con radioterapia previa o con una pauta de infusión distinta, en busca de qué combinación logra que más pacientes respondan como el paciente que alcanzó la remisión completa.

Un viaje directo al líquido cefalorraquídeo

El diseño del ensayo rompe con una idea instalada durante décadas en neurología: que el cerebro es un órgano inmunológicamente privilegiado, aislado del resto del sistema inmune por la barrera hematoencefálica. Los investigadores fabricaron las células CAR-T de cada paciente a partir de sus propios linfocitos, usando el sistema CliniMACS Prodigy y un cóctel de interleucinas, y las infundieron primero por vía intravenosa.

Después de esa primera dosis, inyectaron las células directamente en los ventrículos cerebrales mediante un catéter de Ommaya, en infusiones sucesivas que fueron aumentando la dosis. Antes de esa primera infusión intracerebroventricular no se aplicó quimioterapia de linfodepleción, el tratamiento previo que suele vaciar espacio inmunológico para facilitar que las CAR-T proliferen. Aun sin ella, las células se expandieron y se detectaron mediante PCR cuantitativa tanto en sangre como en el líquido cefalorraquídeo durante semanas, algo que muy pocos habían documentado antes en un tumor sólido del sistema nervioso central.

La inflamación que señala que el tratamiento funciona

Nada de esto ocurrió sin coste. Todos los pacientes desarrollaron neurotoxicidad asociada a inflamación tumoral, conocida como TIAN, tras la primera infusión intracerebroventricular. Tres pacientes sufrieron además un síndrome de liberación de citocinas de grado cuatro que obligó a fijar la dosis máxima tolerada por vía intravenosa, y uno de ellos murió por una hemorragia intratumoral, en una zona donde ya existía una anomalía vascular conocida antes del tratamiento.

La toxicidad, en este caso, no es una señal de que algo ha fallado sino de que el mecanismo está funcionando: la inflamación aparece justo donde las células CAR-T encuentran al tumor y se atenúa a medida que las infusiones se repiten.

Una remisión y muchas preguntas abiertas

De los once pacientes tratados, cuatro mostraron reducciones mayores del volumen tumoral, de entre el 52 y el 100 por ciento, y tres más presentaron reducciones menores. Un solo paciente alcanzó una respuesta completa según los criterios RANO 2.0 que se mantiene documentada más de treinta meses después, y otros dos seguían vivos entre treinta y treinta y tres meses tras el corte de datos, muy por encima de la mediana histórica de la enfermedad. Los investigadores además rastrearon fragmentos de ADN tumoral circulante con la mutación H3K27M en el líquido cefalorraquídeo: sus niveles bajaban cuando el tumor respondía y volvían a subir semanas antes de que la imagen mostrara progresión, una posible señal de alarma temprana para próximos ensayos.

Nada de esto convierte al estudio en una cura. Es una fase I, con once pacientes y sin grupo control, en la que además se excluyó a los niños con peor estado general o con tumores más extendidos, lo que hace imposible comparar de forma directa la supervivencia observada con la histórica. Tampoco está claro por qué solo un subgrupo respondió con fuerza: los investigadores encontraron niveles más bajos de la proteína TGF-β1 en el paciente con remisión completa, pero de momento es solo una correlación exploratoria.

¿Por qué respondieron mejor cuatro pacientes de once? Esa es, todavía, la pregunta que el propio equipo de Stanford no puede responder con los datos disponibles.

El mismo equipo ya tiene en marcha dos brazos adicionales del ensayo, uno que prueba la infusión intracerebroventricular sin pasar antes por vía intravenosa y otro que añade radioterapia previa, con la esperanza de que más pacientes alcancen lo que hasta ahora solo ha logrado uno. Si los datos de esos brazos confirman lo que apunta este primer grupo, el siguiente paso obligado será un ensayo de fase II con grupo de comparación, el único diseño capaz de responder a la pregunta que de verdad importa: cuánto se puede alargar la vida de un niño con este tumor.